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POCD的研究进展

2015-02-04 01:08 毕业

POCD的研究进展
陶国荣 薛庆生 于布为
上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科
自从Bedford[1]首先报道全麻后老年病人手术后出现认知功能障碍至今,已
过去半个世纪了,对术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,
POCD)的研究取得了诸多进展,从过去主要围绕麻醉手术因素,年龄因素等,发
展到现在的POCD与老年性痴呆(Alzheimer's disease,AD)的关系,以及1些有
预警作用的标志分子的研究上来,现将有关POCD研究的进展综述如下.
1,POCD与麻醉,手术
1.1 POCD与麻醉
麻醉因素是引起POCD的重要原因,以往多认为全身麻醉较局部麻醉发生率高,
但也有1些研究认为全身麻醉与局部麻醉发生POCD的概率没有差异.
1.1.1 POCD与全身麻醉
全麻药物的作用,麻醉手术期生理状态的变化都可能导致大脑在1定程度上
的损伤,出现短期或长期的POCD.
1.1.1.1 POCD与吸入麻醉药 Culley[2]等给老龄(18月)大鼠吸入1.2%异氟醚
/70% 氧化亚氮/30% 氧气的混合气体麻醉两小时,使其对麻醉前已经建立的空间
操作能力的提高较对照组明显受损,而且这种损伤1直持续8周之久,同时,通
过检测麻醉期间大鼠的血压和血气,可以排除由于麻醉期间低血压或缺氧对脑的
损伤,故推测对大鼠记忆产生影响的原因是吸入的麻醉药物.而后,Deborah[3]
等进1步研究发现1.2%异氟醚/70% 氧化亚氮可以使大鼠对新事物学习能力产生
长期的损伤.可见,异氟醚和氧化亚氮不仅影响了记忆的强化过程,还能干扰记
忆的获取,其作用可能是多位点的.最近,Murat Ozer[4]等通过给大鼠分别连续
吸入30天,每天4小时的0.1MAC氟醚,7氟醚或地氟醚,会明显损害其学习记忆
功能.故对认知功能的损伤并非1定需要麻醉剂量的全麻药,长期给予极小剂量

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的麻醉药已经足以使其受损.
1.1.1.2 POCD与静脉麻醉药 静脉麻醉药与吸入麻醉药1样,也可能对POCD的
形成产生作用.氯胺酮的研究最多,大量的人体和动物实验均证实它能影响记忆
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的形成和强化[5,6].目前最常用的静脉麻醉药异丙酚也可能导致POCD的形成,
Denise[7]等给予行膀胱镜或宫腔镜操作的老年患者静脉注射异丙酚或吸入7氟
醚麻醉,术后1天POCD的发生率相同.
全身麻醉药物究竟是如何对认知功能产生作用,其确切机制仍然不清楚,目
前多集中在全麻药对中枢胆碱能系统的影响,直接的神经损伤作用以及对记忆相
关蛋白表达的改变.已经有大量的文献报道了神经元烟碱受体(neural
nicotinic acetylcholine receptor nnACHR)对学习,记忆的形成起了重要作
用[8].许多麻醉药物如氟醚,异氟醚,氯胺酮,戊巴比妥和异丙酚等都能抑制乙
酰胆碱诱导的nnACHR某些亚型的兴奋,这可能是全麻药物引起认知功能障碍的1
个原因[9].对于NMDA受体拮抗剂氯胺酮和氧化亚氮的神经损伤作用已经形成广泛
的共识[10].Huafeng Wei[11]等研究发现2.4%的异氟醚能够对大鼠PC12细胞和原代
培养的皮层神经元产生直接毒性作用,诱导其调亡,而且发现这种毒性作用可以
被斯里兰卡肉桂咸受体拮抗剂-丹曲林(Dantrolene)所抑制,故认为异氟醚的
毒性可能是通过破坏内质网钙内稳态而导致的.还有1些研究认为全麻药物干扰
了学习记忆形成过程中重要蛋白的表达,Ira J. Rampil[12]等用基因芯片技术研
究异氟醚对大鼠杏仁核基因表达的影响,结果发现异氟醚通过影响真核翻译启动
因子(eukaryotic Initiation Factor, eIF)的表达间接干扰与学习记忆过程
密切相关蛋白Vdac1和 Dlgap1的合成,从而对认知功能产生影响.
1.2 POCD与区域麻醉
以往的观点认为POCD主要发生在全身麻醉得患者,但最近的1些研究认为区 （科教范文网http://fw.ΝsΕΑc.com编辑）
域麻醉发生POCD的概率与全麻相似.Rasmussen[14]等对428名60岁以上的非心脏手
术患者进行研究,术后1周全麻组和区域麻醉组(腰麻或硬膜外麻醉)POCD的发
生率分别为19.7%和12.5%(P=0.06),术后3月POCD的发生率分别为14.3%和13.9%
[13].Urwin等通过对15项随机试验作META分析,发现区域麻醉和全麻对POCD发生
率的影响无明显差异.以上结果显示区域麻醉下进行手术不能使POCD的发生率明
显降低,可见,局麻药对中枢的毒性作用以及区域麻醉下对患者生理状态的影响
与全麻相当.
1.2 POCD与手术
POCD的发生率与手术类型有1定关系,心脏手术,特别是在心肺转流
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(cardopulmonary bypass CPB)下进行的心脏手术术后POCD发生率比较高,
Mark[5]等调查了261例冠脉搭桥术患者,发现出院时,术后6周,术后6月及术后5
年POCD的发生率分别为53%,36%,24%及42%.而在行非心脏大手术的老年患者术
后1周,术后3个月POCD的发生率分别只有为25.8%及9.9%[15],两者的差异是10分
明显的.在CPB下进行的心脏手术会对患者产生的1系列病理生理改变,包括脑
氧饱和度降低,栓子形成,大脑低灌注,全身炎性反应以及体温的的过快波动等,
这些都可能对中枢神经系统产生损伤,导致POCD的发生[16,17,18].但也有研究发现
CPB不是术后认知功能损害的主要原因[19].
2,POCD与年龄
老龄是POCD发生的决定性因素,年龄越大,POCD的发生率越高,POCD的持续
时间越长,远期恢复效果越差,这已被大量临床研究和动物实验所证实.Moller[15]
等研究了1218名60岁以上(平均68岁)行非心脏手术患者POCD情况,术后1周POCD
的发生率为26%,术后3月POCD发生率为9.9%,发现早期POCD相关的多个因素中年
龄因素排在首位,在晚期POCD的发生中老龄是唯1的相关因素.Canet[20]等对接
受门诊小手术的患者研究发现,超过70岁(平均73岁)的患者发生POCD的概率在 （转载自http://zw.NSEAC.com科教作文网）
术后明显增加,术后1天POCD发生率达到为47%,而且不受所用麻醉药种类的影
响,异丙酚组和7氟醚组发生率相同.Tim Johnson[21]等跟踪研究了年龄40-60
岁(平均50岁左右)之间的中年患者,在全麻下行非心脏手术,术后1周POCD
的发生率为19%,术后3个月患者POCD的发生率已经降为6.2%,与对照组相比无统
计学差异.从以上3项研究可以看出随着患者年龄的增长POCD的发生率确实明显
升高了,平均年龄73岁组,68岁组,50岁组术后1天或1周POCD发生率分别47%,
26%,19%,而且随着时间延长认知功能的恢复明显加快.Culley[2]等的动物实验
也证实了这1点,他们分别给老龄(18月龄)和年轻(6月龄)大鼠吸入1.2%异氟
醚/70% 氧化亚氮/30% 氧气的混合气体麻醉两小时,观察麻醉作用对先前已经建
立的空间操作能力的影响,发现老龄鼠空间记忆明显较对照组差,受损显著;然
而,年轻鼠的空间记忆非但没有下降,反而较麻醉前有提高.
目前认为老年人容易发生POCD的原因可能是:随着年龄的增长,老年人中枢
神经系统的功能储备逐渐下降,对抗各种打击的能力不断减弱,而麻醉和手术过
程给老年患者带来巨大的应激,这会对老年人神经系统的代谢和神经递质功能产
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生损伤,表现为术后持续的认知障碍[22].而青壮年由于神经系统得代偿能力很强,
抵抗同样的麻醉手术刺激的打击较老年人强,故不容易产生POCD.甚至有不少动
物实验发现吸入1定量的麻醉剂还能提高大鼠的空间记忆功能,其中的机制目前
还不清楚[2,23,24].至于临床上未观察到年轻患者术后记忆功能增强的现象,其原
因可能为:1,手术中还受其他多种因素的影响,如手术创伤,多种麻醉药物,
疼痛刺激,不象实验中只有单1的吸入麻醉药;2,这种认知功能的提高很弱,
现有的诊断量表不能检测出[2].
3,POCD与AD
老年性痴呆(AD)是1种隐袭起病,逐渐进展的以痴呆为主要表现的神经系统
退行性疾病,其主要病理特点为脑内β淀粉样蛋白(β-amyloid protein Aβ)
的聚集沉积和神经原纤维缠结形成.许多遗传因素,环境因素如铝,镁,病毒等
都可能是其原因.POCD和AD都表现为认知功能障碍,老年人多发,而且有研究发
现手术,麻醉会加重1些神经系统退行性改变的疾病如AD,帕金森氏病[25,26];同
时,1些围术期因素如缺氧,低碳酸血症和麻醉药作用都可以促进AD的神经病理
改变;而且,POCD和AD都可能与神经突触功能失常有关;故推测POCD的发病机制
与AD可能有关[27].这使得学术界将两者联系起来研究,努力寻找它们可能存在的
关系.尽管现在对两者确切的内在联系没有最终搞清,但已经取得1些可喜的进
展.
Eckenhoff[28]等研究发现吸入麻醉药氟醚和异氟醚能够促进Aβ寡聚化,并且
增强其细胞毒性作用.尤其用1.2-2.5%这1临床常用浓度的异氟醚处理6小时能
够显著增加Aβ寡聚化,并且增强Aβ对嗜铬细胞细胞的毒性作用.该研究同时发
现静脉麻醉药异丙酚在很高浓度时也可以适度增强Aβ的寡聚化.最近XieZhong
cong[29]等发现用2%异氟醚处理6小时能够激活人H4神经胶质瘤细胞的caspase-3,
促使其凋亡,同时改变转染有淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein APP)
胶质瘤细胞对APP的加工过程,从而显著增加Aβ的水平.但是,目前对于临床剂
量异氟醚诱导神经细胞凋亡的机制是否依赖APP加工改变和Aβ水平增加仍然不
清楚.因为Zhongcong Xie[28]等在实验中还发现异氟醚诱导H4原代细胞的
caspase-3激活以及细胞凋亡,但不影响其对APP的加工,也不增加Aβ的水平.
此外,通过体外培养神经胶质瘤研究发现缺氧和低碳酸血症都能激活
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caspase-3,促使细胞凋亡,同时能够增加Aβ的产生[27].并且,缺氧和低碳酸血
症对细胞的损伤产生协同作用[27].先前Moller[15]等通过大规模研究发现缺氧和低
碳酸血症是引起POCD的两大危险因素.总之,缺氧和低碳酸血症既参与了AD的病
理过程,也是POCD发生的原因,故推测缺氧和低碳酸血症通过激发AD病理过程而
导致POCD的产生[27].
以上实验结果为探索POCD的分子机制开辟了1条新路,以后的研究可以紧紧
抓住麻醉手术过程对APP和Aβ这两个AD的相关分子的影响,寻求各种麻醉手术因
素的在其中的作用机制.当然,目前研究离临床的要求还相距甚远,因为所有这
些结果都是在离体的状态下得到的,而且只有对1小部分麻醉药和有限的病理生
理条件作了研究,有待在活体的实验结果,以及对更多麻醉药物和更多病理生理
条件的研究.
我们在最近的实验中发现连续吸入1.0MAC的异氟醚对血管性痴呆大鼠(永久
结扎双侧颈总动脉)的认知功能(MORRIS水迷宫)有明显的损害作用.根据分子
生物学实验的初步结果发现神经元烟碱样乙酰胆碱受体α7亚型可能在其中起了
1定的作用.
4,POCD与1些标志分子
在神经科学的研究中发现有1些标志分子可以提示脑组织的损伤,其含量的
高低可以间接判断中枢损伤的程度.这些物质主要有S100B蛋白,神经元特异性
烯醇酶(neuron specific enolase NSE).S100B蛋白是1种酸性的钙结合蛋白,
主要存在于星形胶质细胞和雪旺细胞;NSE是糖酵解酶烯醇酶的1个同功酶,广
泛分布于人类及各种动物的成熟神经元,周围神经的神经内分泌细胞,1些感觉
细胞和起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织中[30].目前认为POCD可能是由麻醉,手
术刺激使患者大脑产生损伤所造成,故有学者将这些标志分子与POCD联系起来研
究,试图从中找到它们之间的关系,为POCD的预测,诊断和预后设立血清学指标.

大学排名

有文献提示POCD可能会导致部分标志分子的改变,但其可靠性仍存在争论,不同
的研究小组有不同的结论.
Linstedt[30] 等对120名在全身麻醉下接受血管外科,创伤外科,泌尿外科和
腹部外科手术的成年患者进行研究,发现所有患者S100B蛋白在术后均明显升高,
且出现POCD的患者较未出现POCD的患者升幅更大,但是NSE则在手术前后未见明
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显变化.Sander Connolly[31]等也发现行颈动脉内膜剥脱术的患者不管有无出现
明显的脑卒中,其血清S100B蛋白均明显升高,其升高幅度与认知功能损害程度
也表现为很好的相关性,NSE在手术前后也未见改变.而Martin Dworschak[32]等
观察在依托咪酯麻醉下行心脏电复律术和除颤术的患者,发现术后S100B蛋白和
NSE均有明显的升高.然而,有研究发现行短小手术或检查(经尿道膀胱粘膜肿
瘤电切术,膀胱镜检查和宫腔镜检查)的老年患者,尽管术后发生POCD,但S100B
蛋白和NSE均未见明显改变[7].从以上不同的研究结果可发现S100B蛋白较NSE更
容易产生变化,这可能与神经胶质细胞和雪旺细胞相对于神经元和神经内分泌细
胞更加脆弱,容易受到损害,在心脏电转复和除颤时,剧烈的血流动力学波动使
全脑广泛缺血损伤,比1般的血管外科,创伤外科等手术损伤严重,故前者两指
均升高,后者只有S100B蛋白升高,而1些短小的检查手术所致的损伤更小,
两指标均不升高.
展望: 目前认为POCD可能是由多因素作用的共同结果,手术过程对患者生
理机能干扰,麻醉药物对中枢神经系统直接的作用,遗传背景,以及年龄因素等
都可以影响患者术后POCD的发生.特别是POCD与AD两者之间可能存在的联系为进
1步研究提供了新的方向.
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