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吗啡对电压依赖性Ca2+通道作用的研究进展

2015-03-27 01:02 毕业

吗啡对电压依赖性Ca2+通道作用的研究进展
雷洪伊 徐世元
南方医科大学珠江医院麻醉科
吗啡为1历史悠久,疗效卓越的镇痛药,已有4000多年的历史.但
其有可至欣快感而成瘾的副作用,且目前对吗啡成瘾戒断综合症尚无有
效的根治方法,因而临床应用受到限制.近年研究发现Ca2+在吗啡镇痛
作用中和成瘾戒断反应时发挥重要作用[1],吗啡通过阿片受体影响Ca2+
通道的活性,改变中枢和外周神经细胞内Ca2+浓度, Ca2+通道阻断剂可
治疗吗啡依赖动物的戒断症状.
1 吗啡与阿片受体
人们在对吗啡成瘾性的长期研究中认识到,阿片类药物可能通过体内
受体起作用,提出脑内存在阿片受体.的假说.在70年代应用不同的放
射配体结合分析方法就已证实大鼠脑内存在阿片受体.1976年Martin首
先提出阿片受体有κ,δ,μ3种分型,于1992年和1993年分别克隆出δ
型和μ,κ型阿片受体.
阿片受体属于G蛋白偶联受体超家族(GPCRs)的成员之1,具有7
个跨膜螺旋片断,主要依靠抑制性G蛋白介导调控细胞内第2信使而发
挥作用.阿片类药物主要是通过作用于中枢神经的阿片受体,影响中枢
神经和外周神经系统发挥镇痛等生物学效应.吗啡是分离出来的第1个
阿片类物质,对阿片受体的选择性比许多合成的阿片类药物低,通过啮
齿类动物脑膜及重组受体提取物的结合实验研究发现,吗啡在体外优先
选择μ阿片受体.研究表明,敲除(knockout)μ阿片受体基因的小鼠,
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给予吗啡无抗伤害性疼痛的功效.同样,在缺乏μ阿片受体基因时,吗
啡也不能表现正性强化效应及诱导躯体依赖作用.可见吗啡在体内作用

主要是通过μ阿片受体实现,且μ阿片受体也是吗啡作用的必需受体.
2 吗啡急性作用对Ca2+通道的影响
在所有可兴奋性细胞中存在有电压依赖性Ca2+通道,其开放可以使
Ca2+内流,从而偶联兴奋-神经递质释放.钙通道依其电生理学和药理学
特性可分为L,N,T,P,Q,R型,根据其激活的去极化阶跃电压的高
低又可分为高电压激活型和低电压激活型两种.
吗啡急性作用时,通过激动μ阿片受体抑制电压依赖性Ca2+通道,
使Ca2+内流减少,降低细胞内Ca2+浓度.将μ阿片受体cDNA转染到垂体
GH3细胞中,可稳定表达出μ阿片受体,即GH3MOR细胞.应用膜片钳
技术测定GH3MOR细胞上Ca2+通道电流,以2价钡离子为电流载体
(IBa2+),发现μ阿片受体激动剂可抑制该离子流过Ca2+通道的电流,此
作用可被纳络酮拮抗及预先应用百日咳毒素削弱.L-型Ca2+通道阻断剂
尼莫地平可减轻μ阿片受体激动剂对IBa2+的抑制,提示在GH3MOR细
胞中μ阿片受体和L-型Ca2+通道相耦联.阿片类药物通过μ阿片受体激
活细胞膜上的G蛋白而发挥作用,将Ca2+通道亚单位和μ阿片受体的
cDNA注入爪蛙属laevis的卵母细胞核中稳定表达,发现激活μ阿片受体
可选择性的抑制Ca2+通道,此作用可被GDP[βS] 抑制,且细胞内注入
GTP[γS]可阻断Ca2+通道,说明μ阿片受体对Ca2+通道的作用通过G蛋
白调节.在大鼠的背根神经神经节(DRG)上,选择性μ阿片受体激动剂
H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(N-Me)-Gly-ol(DAMGO)可抑制膜动作电位和Ca2+通
道电流.在多种神经细胞上吗啡可抑制高电压依赖型Ca2+通道,对低电
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压依赖型Ca2+通道则无明显影响.
应用膜片钳研究鼠背根神经元Ca2+通道,发现μ阿片受体对Ca2+电 （科教作文网http://zw.ΝsΕac.cOM编辑）
流的抑制是1种迅速地局部信号传导过程,此过程所需时间较经典的磷
酸化级联反应短.提示若μ阿片受体与Ca2+通道之间的功能实现过程是
由第2信使系统中的G蛋白调节,则不能满意解释2者之间的信号转导
机制.μ阿片受体可能通过其他途径调节Ca2+通道.
3 吗啡长时程作用对Ca2+通道的影响
吗啡成瘾及其对细胞长时程作用后适应,可能包括阿片受体耦联,腺
苷酸激酶和G蛋白功能的变化及Ca2+通道的改变.吗啡依赖和耐受的动
物,Ca2+内流的通道开放增加,神经细胞内Ca2+增多.吗啡成瘾时,大鼠
和小鼠脑内尼莫地平结合位点呈时间和剂量依赖性增加,且成瘾动物戒
断症持续时间与Ca2+通道数量维持高水平的时间同步.应用高选择性2
氢吡啶放射性配体[3H]PN200-110测定脑内对吗啡敏感性Ca2+通道(L-型
Ca2+通道)上结合位点的变化,发现对阿片受体激动剂耐受时L-型Ca2+
通道结合位点显著上调,最高达41%.长期应用吗啡,不但使L-型Ca2+
通道数量上调,且Ca2+内流增加,与阿片依赖的形成有关.
吗啡成瘾是机体对吗啡长期作用的适应,阿片受体脱敏,细胞内
AC-cAMP系统上调等变化,使μ阿片受体对Ca2+通道抑制作用减弱.1
旦停用吗啡或用纳络酮激发戒断反应,Ca2+内流增多,细胞内Ca2+浓度升
高,使兴奋性神经递质释放增多,引起戒断反应.长时程应用阿片类药
物使神经细胞内Ca2+增加主要来源于两个途径:①细胞外Ca2+通过其通
道内流入胞内;②细胞内钙库释放Ca2+.此现象是胞外Ca2+内流起主要
作用,抑或胞内Ca2+释放为主,目前尚无明确结论,同时是否存在Ca2+
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通道电生理特性的改变亦需进1步研究.
5 钙通道拮抗剂对阿片戒断综合症的治疗作用
国内外大量研究证实Ca2+通道拮抗剂可缓解阿片类戒断综合症,维 （科教范文网http://fw.NSEAC.com编辑发布）
拉帕米腹腔和脑室注射均能减轻吗啡依赖大鼠的戒断症状.在大鼠催促
戒断实验中,维拉帕米20～40mg/kg可有效抑制其体重下降,改善腹泻
症状,说明维拉帕米对大鼠吗啡戒断综合症有明显的治疗作用.地尔硫
卓(diltiazem)对吗啡戒断大鼠体重减轻和血浆皮质醇升高亦有抑制作用.
L-型Ca2+通道抑制剂尼莫地平显著减弱吗啡依赖豚鼠回肠的戒断性收缩,
说明钙拮抗剂在中枢和外周均可治疗吗啡的戒断反应.
硝苯吡啶,维拉帕米均能明显减弱小鼠对吗啡的耐受强度,地尔硫
卓则可抑制吗啡依赖大鼠戒断反应时蓝斑核细胞内谷氨酸升高的程度.
脑内转录因子c-Fos基因是神经元兴奋性功能性标志,啡戒断时中枢神
经中c-Fos基因的增高,尼莫地平能降低其水平.吗啡戒断反应时,Ca2+
通道阻滞剂减少Ca2+内流,降低细胞内Ca2+浓度升高,使兴奋性神经递
质释放减少,从而发挥对吗啡戒断综合症的治疗作用.
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