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脑血管疾病和卒中的遗传学进展

2015-04-10 01:12 毕业

   大范围全基因组相关性研究在几个成人复杂疾病中发现的1致的和可复制的遗传学标记物的显著和令人惊讶的成功无疑是遗传学在2007年中的1个传奇。卒中的GWA研究马上就要发表了，我们可以从其他的在2007年春被证实的有着密切遗传相关性的复杂疾病的报道中学到很多东西。这些包括了：冠状动脉疾病(CAD),2型糖尿病，风湿性关节炎，两极型异常，Cronhn病，多发性硬化以及肌萎缩侧索硬化。这些累积的发现已经开始转化为我们对复杂疾病的遗传学理解。同样，这些研究可以帮助我们发现复杂成人疾病新的生物学机制，诊断方法和治疗手段。
    遗传学相关性研究最普通的应用就是在染色体水平上比较病例和配比的对照。如果资源和计算能力允许的话，最彻底的比较将包括每个人的3.2亿个核苷酸碱基的直接序列分析及检测出病例组和对照组基因组间的统计学差异。虽然我们离这样的研究还有些年头，但在2007年9月第1个完整的个人基因组序列已经报道出来了。这技术提供了完成基因组序列可能性的观念证据，纵使要花上成百上千万美元和人类数百年的努力。然而，我们期待这些花费和时间取得的成果能来的显著些和快些。
    在缺乏完全直接确定的个人序列数据的情况下，当前病例和对照的研究必须用间接的DNA标记物扫描设备。最常用的标记物是从DNA序列常见的单碱基改变中获得的，称为单核苷酸多态性（SNPs）。SNPs可以从候补基因中选择出来，这种候补基因对相关疾病的致病作用有某1推测性的依据。还有另1种方法，SNPs可以通过他们的染色体位置来选取而不与邻近基因的位置和功能发生偏倚。当把第2种方法发挥至极致时就可以评估覆盖所有染色体的SNPs的基因组。病例组和对照组的SNP基因型频率的剖面图已经做过比较。SNP和特性密切的统计学关联证实了变化异常变化的1般位置，即使SNP这个标记物不是疾病直接的功能性原因。下1步就是在统计信号区域找出真正致病变异体的高分辨DNA序列分析。

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    在过去的20年，遗传学研究已经令人沮丧，产生了大量的不连贯的和不可复制的发现，这些研究主要是在单个小样本中应用少量SNPs中执行的候补基因种类。然而，在2007年却有了突破，因为在相关性研究的实施中有了两个基本的变化。第1，包含了成千上万病人超大的病例对照样本已经通过多中心组合研究样本的合作组建起来了。第2，新的高密度微序列可以快速和有效的扫描100，000到大于1，000，000个SNPs的全基因组。这两点1起使这个史无前例的超大基因分型容量得出了几个复杂疾病的基因相关的1致性，虽然这相关性不是很密切。这个大样本的相关危险比率是1.5（几乎接近1.5）的相关性可以通过高统计置信度的检测。与单基因特性相比，这个结果就更加令人感到深刻，因为单基因特性的遗传信号很强且环境因素的影响是比较适中的，而全基因组被评估的几个条件却没有强的遗传组分和相互作用的环境因素影响。
    在2007年报道的GWA结果中，与卒中相关的多是高可重复性的CAD的相关性，CAD是把它的标记物放在9号染色体的短臂上，在几个白人样本中还特别与9p21联合。这些可重复的观察的潜在重要性源于超过1半的白人种群都带有“高危险”的基因型，与那些1.2到1.6之间的“低危险”的基因型相比有相对危险度。大多数密切相关和重复性好的SNPs位于CKDN2A和CKDA2B基因之间，CKDN2A和CKDA2B基因与各种癌症的机制有关，而与动脉粥样硬化无关。高显著性水平的连锁标记并不影响已知的编码和调节的DNA序列。实际上，CKDN2A和CKDN2B基因的编码序列内的标记物比这两个基因间的“no-man’s land”内的SNPs显著性要小得多。虽然遗传信号很强且明确，但理解危险度相关的基因组区域的生物学功能将受到挑战，可能需要研究小RNA或发现1些新的调节机制。此外，这个基因部位不能全部解释CAD的家庭丛集现象，提示仍需要发现其他的遗传危险变异型。 中国大学排名
    因为缺血性脑卒中和CAD有几个相同的病因和发病机制，所以染色体9p21区域就被认为是与卒中有关的1个逻辑候选区。小的集中的研究已经报道了有染色体9p21部位的卒中显型关联。然而，最先的GWA研究的最初分析并没有发现任何1个能对缺血性卒中产生很大的危险效应的的基因部位，包括9p21。相比之下，Framingham的研究显示了相同的染色体9p21区域的关联性，这个区域有1个包括卒中和CAD的混合显型。在Framingham研究中没有与用脑MRI和认知测定决定的定量显型相比的关联。有趣的是，其他的全基因组研究发现了不同染色体9p21标记物与Alzheimer病的联系。
    在即将来的时间里我们将看到1系列的有关卒中和相关显型在多种群样本中实施的GWA研究，这些种群通过1种叫做phenomics的方法使其代表了人类各个地理位置上的祖先。新近发现的2型糖尿病，高血压和其他危险相关条件的基因部位也值得未来缺血性卒中的GWA研究的注意，就像心房纤颤所致的栓塞性卒中的基因部位1样。最后，近来流行的和普遍的基因组变异体的匹配，例如：统统叫做复制数变异（CNVs）的从300到500000或更大范围内的缺失，复制和倒位，已经开辟了复杂特点基因组变异评估的新领域，包括卒中。常见的CNVs已经匹配到已知的心血管疾病的基因部位，而且它还可判断这些是否对各种卒中显型易感。获得详细的基因组结果后，新近证实的区域，基因和机制将最终1定能给我们提供1个理解疾病危险度和发病机制的新认识。SNP和CNV标记物也有可能在临床上预测危险度。
    GWA研究所产生的希望和承诺到底有多现实？在研究和临床实践两方面我们都应用谨慎的方法来平衡2007年成功带来的过度乐观和傲慢。染色体9p21-CAD联合已经指出了常见和疑难疾病基因表现型GWA研究成果的1些挑战，警告和主要限制。

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    轻度优势比的危险等位基因的潜在临床和生物学重要性是1个争论。这种类型的标记物对临床有意义的概率是很小的。第1，这种标记物指示易感性而非因果关系，且与合并传统的如吸烟，糖尿病，血脂障碍甚至家族史的危险因素相比，这种标记物只指示了更低水平的1个危险度。在危险引擎中加入低相关标记物所能起的潜在作用的尝试近来也已出现了与CAD低相关（优势比1.5到1.8）的新的血清学标记物。这些结果并未留下个深刻的映像，因为当诸如C-反应蛋白之类的新的标记物加入到包含传统CAD危险因素的1个危险度计算系统中时在诊断性能上只有很小的1个增量。虽然增加测试标记物的数量可以增加累积危险度，携带几个标记物的个体也可代表整体人群中的1小部分，但反过来又会限制测试标记物的效果。同样，SNPs与疾病显型之间的低相关采集的力学基础可能也很难定义。将来，针对CAD和卒中的新的遗传学标记物需要相近的评估来决定他们是否比传统危险因子提供更有意义的增量。
    其他的GWA研究焦点也包括了由于对病例大量的对比和选择偏倚而导致的假阳性。另外，目前GWA研究只用了全部基因组中2000万个SNPs中的1小部分。基因组中有很多是无法获取和独立的。同样，基于当前GWA SNP的技术平台，CNVs还无法全部解释。最后，与SNPs联合的GWA研究可能只是在未来5到10年内利用下代整个基因组序列技术路程上的1个分站，这种技术将描绘出病例组和对照组间基因组难度的1个最完整轮廓。