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吸入麻醉药镇痛、催眠作用受体机制研究进展(2)

2015-06-10 01:46 镇痛模型的基础上，将一叶秋碱(securinine, Se)和Bic作为工具药，体探讨了小鼠催眠、镇痛的机制是否与GABAA受体有关。结果发现，给予足够剂量的Se和Bic对模型小鼠的睡眠、痛阈均无明显影响。我们以前的工作也表明Se和Bic不能拮抗静脉麻醉药的催眠作用[14]，靳艳卿等[15]也用大鼠证实Bic对异氟醚催眠、镇痛无明显影响。离体实验与在体实验不吻合的原因可能是：脑内存在复杂的神经网络，麻醉药的全麻作用的机制涉及中枢神经系统的多个水平、多个部位和多种机制。离体实验仅观察了某一核团、某种细胞的单一机制。此外，在体实验同时受神经、体液、内分泌等诸多因素调节等。

　　3 GHB受体

　　γ-羟基丁酸(gamma-hydroxybutyric acid，GHB)是脑内的内源性化合物，主要合成于GABA。脑内GHB以Ca2+依赖方式释放并存在Na+依赖性摄取系统。GHB具有两种不同亲和力的特异性受体，其中高亲和力受体仅表达于神经元。目前已经确定了GHB受体的特异性激动剂NCS-356和拮抗剂NCS-382。

　　GHB受体是近年来新发现的中枢抑制性受体，属于G蛋白耦联受体超家族，目前已经确定的GHB受体的特异性拮抗剂NCS-382(6,7,8,9-tetrahydro-5- hydroxy-5H- benzocyclohept -6-ylidene acetic acid)是GHB的结构类似物，能部分或全部阻断GHB诸如镇静、麻醉及刺激脑内多巴胺合成等的作用[16]。谷淑玲等[17]研究表明，静脉麻醉药羟丁酸钠(sodium oxybate，γ-OH)对大鼠脑缺血/再灌注损伤具有一定的保护作用，此脑保护作用与GHB受体有关。但其与麻醉药作用机制的关系尚未见报道。近来，我们的预实验已表明GHB受体拮抗剂NCS-382能够拮抗异氟醚、七氟醚和安氟醚的催眠作用，对异氟醚的镇痛作用没有明显影响，这表明：GHB受体可能与吸入麻醉药的催眠作用有关，而与镇痛作用的关系尚待进一步研究。

　　4 甘氨酸受体

　　士的宁敏感的甘氨酸受体(strychnine - sensitive glycine receptor, GlyR)是第一个从哺乳类中枢神经系统中分离的神经递质受体蛋白，由48 ku的α亚基和56 ku的β亚基构成5聚体，它是中枢神经系统中一种重要的抑制性受体。同GABAA受体一样，GlyR也是Cl-选择性通道蛋白，属于配体门控通道超家族中的一员。GlyR激活引起的Cl-内流可使突触后膜超极化，神经元兴奋性降低，而大多数吸入麻醉药和静脉麻醉药都对GlyR有一定的调节作用。

　　以往的许多离体实验证实，GlyR在吸入麻醉药的作用中起重要的作用，大多数吸入麻醉药都能够增强GlyR的功能[18]。士的宁 (strychnine, Stry)是GlyR特异的竞争性拮抗剂，陈龑等[19]在探讨GlyR对吸入麻醉药的催眠、镇痛作用的影响实验中，用了足够大剂量的Stry对吸入麻醉药催眠小鼠的睡眠时间(ST)仍无明显影响 (P>0.05)，这提示GlyR不是吸入麻醉药催眠作用的主要靶位。而在热板实验中，鞘内注射(intrathecal injection,it)Stry可使吸入麻醉药七氟醚、异氟醚、安氟醚和乙醚镇痛小鼠的热板法痛阈(HPPT)明显降低，提示脊髓GlyR是吸入麻醉药乙醚、安氟醚、七氟醚和异氟醚镇痛作用的重要靶位。

　　5 AMPA受体

　　α-氨基羟甲基口恶唑丙酸(AMPA)是AMPA受体(谷氨酸受体的一种亚型)的特异性激动剂。由于侧脑室或鞘内给药可使药物直接作用于中枢神经系统的不同部位，并可避免或最大限度地排除经静脉或腹腔给药对机体中枢神经系统以外的影响，使观察结果更为可靠。因此，我室杭黎华等[20]采用侧脑室和鞘内给药方法分别研究了AMPA受体与吸入麻醉药催眠、镇痛作用的关系。结果显示，足够大剂量的AMPA对吸入麻醉药催眠小鼠的 ST无明显的影响，提示AMPA受体并非吸入麻醉药催眠作用的主要靶位。而在热板法实验中，鞘内给予AMPA可使小鼠活动明显增多，HPPT明显降低，表明AMPA可拮抗吸入麻醉药的镇痛作用。

　　综上所述，脑内的AMPA受体与吸入麻醉药安氟醚、异氟醚、七氟醚的催眠作用关系不大，脊髓的AMPA受体参与了吸入麻醉药安氟醚、异氟醚、七氟醚的镇痛作用。

　　6 神经元烟碱受体(nnAChRs)

　　作为配体门控离子通道超家族成员的神经元烟碱受体(neuronal nicotinic acetylcholine receptors, nnAChRs)分布于中枢和外周神经系统,包括多种亚型，具有广泛的生理作用。许多研究表明低于麻醉剂量的氟烷和异氟醚等吸入全麻药能抑制胆碱受体的功能。闫肃等[21]在nnAChRs与异氟醚、七氟醚催眠和镇痛作用的关系研究中发现，侧脑室注射烟碱能够剂量依赖性地缩短异氟醚、七氟醚催眠小鼠的ST,在大剂量(40 μg)时表现出较强的拮抗作用;在热板法中，鞘内注射烟碱能剂量依赖性地降低异氟醚、七氟醚镇痛小鼠的HPPT;但在扭体法中鞘内注射烟碱对扭体次数却无明显影响。这表明nnAChRs是异氟醚、七氟醚催眠作用的重要靶位;也是异氟醚、七氟醚抗热刺激伤害的重要靶位，但与其抗化学内脏痛作用关系不大。

　　7 结 语