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认识氯普鲁卡因

2015-02-20 01:08 毕业

认识氯普鲁卡因
傅润乔1 田玉科2 徐建国3
1北京市垂杨柳医院麻醉科 傅润乔1
2华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科
3南京军区总医院麻醉科
2002年5月,国产盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaine hydrochloride,
CP)——可谱诺上市.国产CP悄然入市并未引起"轰动".据统计
至今已使用近1000万支且未收到有关它的明显临床不良反应的报
道.2006年8月由《临床麻醉学杂志》编辑部与深圳永祥医药有限
公司在西安成功联合举办了可谱诺优秀征文评选活动.然而,CP
在许多人的心目中仍有诸多疑点,有必要从学术的角度重新认识它.
氯普鲁卡因于1952年首次在美国应用于临床,以盐酸的形式存
在称为盐酸氯普鲁卡因.它是在普鲁卡因的对氨基苯甲酸的2位上用
氯原子取代而得来的,故又名2-氯普鲁卡因(2-CP).这种化学修饰
使其麻醉起效加快,效能比普鲁卡因强2倍,代谢速度比普鲁卡因快
5倍,副作用仅为普鲁卡因的0.5倍.较早书中记载,它含防腐剂亚
硫酸盐或EDTA, "其pH值在2.7～4.0,平均3.3[1,2]" ,"若不慎把
大量的氯普鲁卡因注入蛛网膜下腔可引起严重的神经并发症[1,2]","美
国FDA还未批准用于脊麻[3]".这或许是导致我国1直未引入该药的
原因.我们回顾性复习相关文献,原来是源于1980年左右相继报道
了在硬膜外大容量使用Nesacaine-CE,误入蛛网膜下隙引起脊神经并
发症的病例.
1952年CP以小玻璃瓶中的无色结晶体(100mg,400mg)形式
在美国首先上市,商品名Helestyn[4].Foldes等[4]用0.9%NaCI溶解用
中华麻醉在线 http://www.csaol.cn 2007年9月
于外周神经阻滞,用10%葡萄糖溶解用于脊麻,前者1%,2%浓度的

中国大学排名

pH分别为4.8和4.9,而后者的pH当时未给出.他们做了数千例麻
醉(包括脊麻)未发现任何副反应.1956年CP用5%葡萄糖溶解后
2%溶液18~20ml用于门诊硬膜外麻醉中,有1例误入蛛网膜下腔未
见后遗症发生[5].1956年后晶体CP改成注射液形式,浓度有1%,
2%和3%[5],并用盐酸调制使其pH降低维持在3.0左右以增加CP的
稳定性,商品名由此改称为Nesacaine[6].
1959~1963年CP注射液有些含有肾上腺素,有些则不含肾上腺
素[5].1963~1970年市售CP注射液均不含肾上腺素,并仅有1%和2%
溶液[5].在1967年和1968年间CP溶液中开始添加亚硫酸盐(抗氧
化剂)2mg/ml和对羟基苯甲酸甲酯(防腐剂)1mg/ml,以延长药物
的有效时间[5].1971年后市售CP注射液中移除了对羟基苯甲酸甲酯,
仅保留亚硫酸盐,商品名又改为Nesacaine-CE,浓度有2%和3%[5].
之后它广泛用于连续腰部硬膜外麻醉与镇痛,以及骶管麻醉.鉴于它
代谢快不伤及胎儿的特点尤其用于产科.直到1980年之前都未有神
经系统并发症的正式报道.但在1980年及之后相继出现神经毒性病
例(9例)的报道[3,5].这些病例多是女性,在硬膜外阻滞下无痛分娩
术或输卵管结扎术,均是硬膜外用药不慎将大量(10~24ml)2%~3%
CP误注入蛛网膜下隙,造成广泛地或全脊髓麻醉,呼吸和循环抑制
而不得不面罩辅助呼吸或气管插管机械通气和升压药支持循环,但没
有心跳骤停和死亡病例[3,5].在病人从广泛或全脊麻中恢复(1.5~3h)
后,所有病人有或轻或重的低位脊神经功能障碍:下肢无力,异感,
骶部痛,大小便排出困难,会阴麻木,性交无感觉,持续时间4月~4
年.为此,CP(Nesacaine-CE)制造商,纽约Rochester Pennwalt公
司于1980年底组织了1次专题讨论会,着重复习并讨论了这种现象
的可能病因学[7].专家们1致认为大容量注入低pH的CP是共同因
素.解释的理由是,由于脑脊液的缓冲力差(在腰骶池约25~30ml),

（科教范文网 fw.nseac.com编辑发布）

注入大容量酸液使脑脊液酸化,1方面酸化的作用可能导致脊髓血管
收缩,产生"脊髓动脉"型综合征(但尚未获得实验支持);另1方面
CP在脑脊液中由碱水解,假性胆碱酯酶几乎不起作用,因为在蛛网
膜下隙几乎没有它的存在.由此可知这种酸性pH大大推迟了该药在
脑脊液中的水解.但由于使用小量(1~3ml)CP直接蛛网膜下隙麻醉
在动物和人都没有关于延长的神经缺失现象[7],会议建议要进1步确
定酸性溶液注射到蛛网膜下隙的影响.
随后,临床上使用CP的热情开始下降.但有关CP的脊神经毒
性的动物研究仍在进行之中.Ravindran等[6]在狗蛛网膜下隙注入
6~8ml 3%CP(pH 3.3),0.75%布比卡因(pH 5.4),无防腐剂的生理
盐水和无防腐剂由盐酸滴定pH 3.0的生理盐水.2周后CP组有35%
狗的神经功能障碍,其它组没有,包括低pH的生理盐水组.Rosen
等[8]在羊和猴蛛网膜下隙注入10ml 的3%CP(pH 2.80-3.05)或2%
利多卡因(pH 6.24-6.50)或0.75%布比卡因(pH 5.83-6.03)或CP
的携带液(pH 2.10-2.32),并未发现1种药液的神经毒性大于另1种.
表明引起神经功能障碍的原因并不1定是低的pH.
于是有人认为CP的神经毒性是其中的亚硫酸盐,而低的pH只
是加重了它的毒性,并经动物实验得到了证实[9,10].但有人将
Nesacaine-CE的pH从3.3提高到7.0也并不减轻的神经毒性,表明
pH没有影响.1990年Hersh等[11]又证实亚硫酸盐在低pH(3.0)时
不可逆阻滞神经单突触反射.Taniguchi等近来又对亚硫酸盐(0.2%)
的神经毒性作用提出了质疑[12],但他们所用的亚硫酸盐浓度较低.作
者指出[12],所有局麻药,包括CP如果使用过大的剂量或浓度都会产
生神经毒性损伤,亚硫酸盐也1定如此.
鉴于怀疑亚硫酸盐的毒性作用,生产商Astra 公司于1987年10
月1日用EDTA 0.1mg/ml作为稳定剂取代了Nesacaine-CE中的亚硫
酸盐,商品名改为Nesacaine-MPF [13].之后又相继报道硬膜外大容量 中国大学排名
(>20ml)使用后出现严重痉挛性腰背痛病例[14].后来发现其原因可
能是在使用大容量时,CP沿着穿刺针孔渗入到组织,其中的EDTA
络合作用引起了脊椎两侧低钙性痉挛[15].因为有人用静注CaCl2使疼
痛得到了缓解以及原先无EDTA的配方中无背痛的病例而判定是
EDTA的作用.实际上,临床上在我国硬膜外用药1次剂量超过20ml
者罕见.
1994年出版了王贤才主译[13]美国1991年版《Drug Evaluation》
的《临床药物大典》1书,书中记载"曾报道该药意外大量注入蛛网
膜下腔后引起神经刺激是药液中含有作为防腐剂的重亚硫酸钠之
故".2000年出版杨藻宸主编《药理学和药物治疗学》,书中记载"注
入蛛网膜下腔可能发生永久性或长时间的感觉或运动神经损伤,其原
因经鉴定是药物中含有作为保存剂的重亚硫酸钠,故不可用于蛛网膜
下腔阻滞".在2005年国家药物委员会编《临床用药须知——化学药
和生物制品卷》书中注明"CP注入蛛网膜下隙可能引起神经并发症,
这与CP药物本身无关,而与其添加的防腐剂及pH值有关."
由此可知,只要CP中不含任何添加剂并使它的pH值在合理范
围(4.0~6.0),它的椎管内麻醉的风险不应大于其他局麻药.甚至由
于它代谢快,与神经作用时间短暂,它对神经的不良影响会小于利多
卡因(引起短暂的神经综合症发病率较高),布比卡因,罗哌卡因(至
今无任是它的说明书还是专著中并未注明用于蛛网膜下隙麻醉,即使
是小剂量),丁卡因等.
国产第1个CP——可谱诺有两个剂型:1是注射液针,1是注
射用无菌冻干粉末针,均为纯的CP未添加任何防腐剂或稳定剂.在
其制作过程中[16],水针剂通过原料药用HCl(盐酸)将pH调至3.1
(以增加稳定性),然后用NaCl调成等渗水溶液而成.注射用无菌冻 （转载自http://zw.NSEAC.com科教作文网）
干粉针剂是用冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末,是将HCl调好pH
3.1后的CP药液,在1定真空与低温下(-50℃升至-20℃)将水分从
冻结状态下升华除去,达到低温脱水的干燥的过程,在此过程中HCl
得以挥发,pH值回升.我们[17]用pH测定仪测定,3%CP注射液的
pH为3.11±0.02,注射用无菌冻干粉末用0.9%NaCl(pH 5.42±0.02)
溶解成2%和3%后pH分别为5.0±0.03和4.93±0.02.CP冻干粉针制
备过程中不经高温灭菌,其中的"有关物质"的量控制在1%以内,
比美国药典要求的CP注射液中的"有关物质"的量不超过3.0%要
少,所以可谱诺的冻干粉针稳定性较高[16].无菌冻干粉针可以根据临
床需求配成相应浓度,使用起来也方便.
综上所述,可谱诺是可靠的,尤其它的冻干粉针.在它已被大量
用于硬膜外,臂丛神经麻醉并证实它的临床麻醉效能好,且未发现相
关的神经并发症和腰背痛病例之后,已有同道将可谱诺用于脊麻.与
此同时,国外也重燃了CP(不含添加剂)用于脊麻的兴趣[18,19].我
们于2005年初首次用其冻干粉针经0.9%NaCl稀释成2.5%~3%,用
25~35mg添加10%葡萄糖0.5ml和3%麻黄碱0.5ml用于脊麻,至今
已近万例,取得满意的麻醉效果,尚未发现临床神经学并发症,我们
早期的临床观察最近已发表[20].
就我们的经验来看,不含任何添加剂的注射用CP用生理盐水稀
释到恰当的浓度(2.5%~3.0%),pH值5.0左右,不仅可安全用于硬
膜外麻醉,而且直接小剂量可安全用于蛛网膜下隙麻醉.可谱诺是不
是目前最安全的椎管内局麻药还需要更广泛的多中心的临床验证.