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氨酸转运体与疼痛

2015-02-21 01:06 毕业

氨酸转运体与疼痛
于泳浩 石钊 王国林
天津医科大学总医院
疼痛是提供躯体受到威胁的警报信号,如果这1信号长期持续存在,如慢性疼痛,人类将无法忍受.
因此,我们需要了解其发生机制来有针对性处理疼痛.疼痛的机制较为复杂,近年来,有研究发现,谷氨
酸转运体(glutamate transporter GTs)在疼痛的发生过程中起重要作用.现就谷氨酸转运体与疼痛的
关系作1综述.
1,谷氨酸转运体的特征:
1,分类与分布:谷氨酸转运体是1种膜蛋白,可分为以下5个类型:Excitatory amino acid
transporter1,(EAAT1(GLAST)),EAAT2(GLT1),EAAT3(EAAC1),EAAT4和EAAT5.其中,
EAAT1主要存在于小脑内的星形胶质细胞中[1],EAAT2主要存在于大脑皮层和前脑的星形胶质细胞中[2],
EAAT3遍布于整个中枢神经系统[3],EAAT4大部分都存在于脑内的浦肯野氏细胞[4],EAAT5主要存在于
视网膜内的视锥视杆细胞内[5].此外,EAAT1,EAAT2,EAAT3还存在于脊髓的背角神经元和胶质细胞
内[6].
2,结构:谷氨酸转运体约由400～500个氨基酸残基组成,各亚型之间具有较高的同源性(36%～55
%的氨基酸序列是相同的).此转运体在转运谷氨酸的同时,也存在着其它离子的共同转运.其胞外侧有丝
氨酸残基,还存在蛋白激酶A和蛋白激酶C的结合位点.
2,谷氨酸转运体的生理功能:
谷氨酸是中枢神经系统内兴奋性的神经递质.当它被释放到突出间隙后,谷氨酸转运体能逆浓度梯度
从胞外向胞内摄取谷氨酸,使胞外谷氨酸浓度保持在较低水平,以保护神经元不受谷氨酸的毒性影响.当
有1个谷氨酸被转运至细胞内的时候,就要联合转运2个Na+,反向转运1个K+,再同向转运1个H+,
因此这1过程需要耗能,即需要Na+- K+-ATP酶的参与.
3,谷氨酸转运体参与的疼痛过程: （科教论文网 lw.nSeAc.com编辑发布）
Liaw[7]等报道,鞘内注入谷氨酸转运体的阻滞剂(DL-threo-β-benzyloxyaspartate,TBOA)和
(dihydrokainate,DHK),可引起不存在炎性痛或神经痛大鼠的1些疼痛反应,如摇尾,咬嗜尾等.
这与在鞘内注入谷氨酸受体激动剂的效果是1致的[8].与此同时,鞘内注入TBOA和DHK也可以引起大鼠
对热和机械刺激的反应增强.另1种谷氨酸转运体的阻滞剂(L-transpyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid,
PDC)也可引起大鼠对上述反应的增强[9].但是,TBOA所引起的行为学反应可以被NMDA受体拮抗剂
MK-801所阻断[10].体外通过微量渗析表明,给与TBOA后,细胞外的谷氨酸浓度升高[7].以上这些实验
结果表明,细胞外谷氨酸浓度增高会产生疼痛反应,即痛敏增高,且这1效应的产生与NMDA受体有关,
而谷氨酸转运体则是通过调节细胞外谷氨酸的浓度来调节NMDA受体的活性,从而影响疼痛的反应.
还有研究发现,在吗啡耐受的大鼠中,脊髓背根神经节谷氨酸转运体的水平有所下降[11],所测定的痛
敏分数提高.同时,若在鞘内给予谷氨酸转运体的阻滞剂PDC,则会加重吗啡耐受所引起的病理性疼痛
反应,但是,如果同时给与NMDA受体拮抗剂MK-801则会翻转上述现象.而且,应用谷氨酸转运体的
正性调节剂(riluzol),则会减轻吗啡耐受的效应.Matthew等[12]的研究也报道了谷氨酸转运体可以调节
谷氨酸在正常大鼠突触间隙内的浓度,表明谷氨酸转运体参与了吗啡耐受和异常痛敏的形成.上述表明在
正常大鼠和吗啡耐受大鼠模型中痛敏的形成均与谷氨酸转运体水平的变化有关
谷氨酸转运体与神经源性疼痛的关系目前尚不清楚.有研究认为,结扎脊神经后1～4d,谷氨酸转运
体的水平上调,而在7～14d后谷氨酸转运体的水平下调[13,14],而且,术后5d细胞对谷氨酸的再吸收能
力也下降了.当谷氨酸转运体被抑制后,存在神经源性痛的动物会出现减轻疼痛反应的现象[10].但是,在

不存在炎性痛或神经痛的大鼠中,如谷氨酸转运体被抑制,则可能加重疼痛.还有人报道,谷氨酸转运体
的激动剂(riluzole)可以减轻由于慢性神经损伤导致的痛觉异常[13],但是此药对于外周神经的病理性疼
痛是没有作用的[15].该实验结果与前面两种情况并不1致,即在神经源性疼痛和炎性痛中谷氨酸转运体的
激活与否出现了相反的结果.原来可以加重疼痛的因素在另1种前提下可以缓解疼痛,也就是说,谷氨酸
转运体承担了两方面的作用.这也就意味着谷氨酸转运体是通过多重复杂的机制来对疼痛进行调控的.
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4,谷氨酸转运体与疼痛机制
在神经源性痛大鼠中给予谷氨酸转运体的抑制剂,会减轻疼痛反应,而在不存在炎性痛或神经痛大鼠
或者是吗啡耐受大鼠中给予谷氨酸转运体的抑制剂会加重疼痛反应.可能的解释包括:首先,这是两个不
同的过程,在神经源性痛中,神经的组织结构发生改变,其病生理改变要比正常或者吗啡耐受大鼠多.第
2,谷氨酸转运体将细胞外的谷氨酸转移至细胞内是需要消耗能量的,并且在细胞膜两侧保持着1定的电
位差[16],在神经源性痛过程中,能量的缺乏导致谷氨酸转运体不能再将谷氨酸由细胞外转移至细胞内;相
反由于电位的改变,可使得谷氨酸由细胞内转移至细胞外.此时,当谷氨酸转运体被抑制,就会使得细胞
外谷氨酸减少从而减轻疼痛.这也在对于脑缺血的研究中证实:由于能量的缺乏而使得谷氨酸转运体反向
转运谷氨酸[17] .第3,由于谷氨酸转运体长期受到抑制,细胞外谷氨酸浓度持续升高导致细胞的损伤,
得细胞内疼痛信号的传导发生改变,从而显示出了镇痛效应.这似乎与晚期癌痛治疗时毁损神经节的原
理相似.第4,由于长期谷氨酸转运体受到抑制,会导致突触前膜对于谷氨酸的释放减少,而使得突触后 （科教作文网http://zw.ΝsΕAc.com发布）
膜的谷氨酸受体(如NMDA受体)下调,从而减轻疼痛反应.此外,还有研究认为,在神经源性痛大鼠
模型中,给予磷脂酶A2的抑制剂后,脊髓内花生4烯酸的水平下降,谷氨酸转运体的转运能力提高[18],
以及脊髓内糖皮质激素受体水平发生了变化[19].这些结果进1步表明,谷氨酸转运体在炎性痛和神经源性
痛中发挥的作用,即调节了细胞外谷氨酸的水平,从而对痛觉产生影响.这就更进1步说明了这1现象在
本质上是统1的,即谷氨酸与其受体的结合情况如何:只要是谷氨酸受体被激动就会引起痛敏的提高,相
反,就不会出现.所以,细胞外谷氨酸水平以及谷氨酸受体的数目多少才是关键因素.
总之,谷氨酸是中枢神经系统内的兴奋性神经递质,当他被释放到细胞外后,必须被谷氨酸转运体转
移至细胞内,否则会产生神经毒性.这是因为谷氨酸是NMDA受体的天然配体,2者结合后会产生激动
效应,这样会使得蛋白激酶C被激活,从而使得原先与NMDA受体相结合的镁离子移开,并且调节着
NMDA受体的钙离子通道活性,使钙离子内流增加,启动细胞内1连串的酶联放大反应[20].如果持续激
动将会对细胞产生损害.有报道称,在出现吗啡耐受的情况下,可以使神经元出现调亡[21],结合吗啡耐受
的大鼠中谷氨酸转运体的水平有所下降的报道,我们是否可以推测由于谷氨酸转运体的下调导致细胞外谷
氨酸水平升高而使得NMDA受体持续激动,同时细胞内的钙库也会释放出钙离子,使得caspase-3 ,Bax
等促凋亡因素上调而Bcl-2等抑制凋亡的因素下调,导致细胞启动了自杀程序.上述现象可以被NMDA受
体拮抗剂(MK-801)所翻转,这就意味着NMDA受体在诱导调亡的过程中起了10分重要的作用,而谷
氨酸转运体可以通过调节细胞外谷氨酸的浓度来调节NMDA受体的功能,并且若细胞出现凋亡,那么由
其传递的疼痛信号也会发生相应的改变,也必然会对疼痛的反应产生影响. （科教作文网http://zw.nseAc.com）
综上所述,GT不仅具有调节细胞外谷氨酸浓度,防止谷氨酸神经毒性的生理作用,而且在病理性疼痛
的发生过程中具有重要作用,并参与了吗啡耐受,神经性疼痛等异常痛敏过程,虽然其作用机理尚不完全
清楚,但为通过对其深入研究,可能为临床疼痛研究提供新的目标和治疗靶点.